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全球抗抑郁症用药研发进展概览

2019-09-19 08:57:44 来源:正义与法制网 浏览:3074

  作者: 马千里    来源: 中国健康传媒集团-中国医药报 2019-06-04

 

    抑郁症作为全球第四大疾病,有3.5亿患者饱受该病的折磨。据IQIVA统计,2017年美国和欧洲的抗抑郁药市场规模分别达到56.2亿美元和30亿美元。我国抗抑郁药市场方兴未艾。相关数据显示,2015~2017年,我国抗抑郁药市场以12.9%的年复合增长率上升,2017年市场规模达到46.4亿元。


  目前,全球至少有68个抗抑郁症药物上市,其中最畅销的8个为:氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替林,总销售额超过全球抗抑郁药市场的80%。


  新药研发进展缓慢


  当前,由于重磅抗抑郁症药物的专利到期,全球抗抑郁症药物市场严重萎缩,造成新药研发进展比较缓慢。究其原因主要有两点:一是受制于人类对自身神经系统和情绪调控系统的了解不深入,新上市的药物在机制上没有突破性创新;二是现有药物对难治性抑郁症无效,长期服用存在较大的副作用,从而提高了新药的审批门槛,促使该领域新药研发的投入和风险不断加大。


  现阶段,抗抑郁症药物研发方向以开发新的适应证和开拓新的作用靶点为主。其中,现有抗抑郁症药物增加的适应证包括:强迫症和强迫谱系障碍、惊恐障碍及其他神经症与心因性精神障碍,以及神经性厌食症与神经性贪食症等;而研发的新型抗抑郁药要求不良反应更小,治疗效果更强,最理想的抗抑郁药是能够同时作用于NE、5-HT和DA多个特定作用位点,抑制它们再摄取而发挥抗抑郁作用,但又不作用于引起不良反应的作用位点。


  近年上市的6种新药


  虽然研发抗抑郁症药物面临诸多困难,但仍有多家制药公司在不断努力,陆续有新产品获批上市。


  别孕烯醇酮于今年3月19日获美国FDA批准上市,商品名为Zulresso,剂型为静脉注射剂。该药作为一种治疗癫痫和抑郁症的γ-氨基丁酸A型受体调节剂,最初由Ligand公司研发,2011年授权给Sage Therapeutics公司,用于治疗产后抑郁症。别孕烯醇酮是第一个获FDA批准的产后抑郁症治疗药物。


  艾氯胺酮作为一种非竞争性和亚型非选择性活动依赖性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,具有一种全新的独特作用机制,其作用原理与目前市面上其他治疗抑郁症的药物不同。今年3月5日,艾氯胺酮获FDA批准上市,商品名为Spravato,剂型为鼻喷剂。此次批准是基于一项1700多例难治性抑郁症成人患者参与的三期临床试验的结果,使Spravato成为过去30多年来首个具有新作用机制的抗抑郁症药物。但由于该药为氯胺酮的异构体,其是在争议中获批的,有人持反对态度,担心艾氯胺酮是否会被滥用以及是否会出现意想不到的副作用。


  布瑞哌唑于2015年7月获FDA批准上市,是一种多巴胺D2(DRD2)受体/5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体拮抗剂,由大冢制药和灵北制药联合开发,适用于治疗成人精神分裂症,并且联合抗抑郁药辅助治疗成人重度抑郁症。据悉,重度抑郁症是一种复发性疾病,并且致命,约有15%的患者选择自杀结束生命。据统计,美国目前约有1600万例重度抑郁症患者,每年发生自杀事件4.1万余例,其中许多是因抑郁症未得到治疗或治疗不良所致。


  沃替西汀于2013年9月获FDA批准,由日本武田和灵北制药合作开发,用于重度抑郁症成人患者的治疗。该药是一种5-羟色胺再摄取抑制剂,同时也是5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂,以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受体拮抗剂。沃替西汀被认为是第一个和唯一一个与药效学活性相结合的化合物。该药适用于治疗重度抑郁症,是美国市场中增长最快的新型抗抑郁症药物。


  左旋米那普仑于2013年7月获FDA批准上市,是一种强效的、选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,由森林制药(Forest)开发,剂型为口服缓释胶囊,用于治疗重度抑郁症。


  盐酸维拉佐酮于2011年1月获FDA批准上市,由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司开发,用于治疗成人重度抑郁症,商品名为Viibryd。该药是第一个吲哚烷基胺类抗抑郁症药物,具有选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体激动剂双重作用。


  处在新药申请/临床试验阶段的产品


  除了上述近年来获FDA批准上市的抗抑郁症药物外,还有一部分产品正处在新药申请和临床试验阶段。本文主要介绍2个处在新药申请、6个处在临床试验阶段的产品。


  Lumateperone(ITI-007)是一种多巴胺D2受体调节剂和5-HT2A受体拮抗剂,用于治疗精神分裂症、双相型抑郁症和行为紊乱。Lumateperone的作用机制新颖,其与5-HT2A受体的亲和力达到多巴胺D2受体亲和力的60倍,这一数字远远高于目前市面上几乎所有的非典型抗精神病药。有观点认为,这一机制可有效减少副作用。目前,Lumateperone已经在美国提交新药申请,用于治疗精神分裂症。此外,Lumateperone还在进行治疗精神分裂症及双相型抑郁症的三期临床试验和治疗阿尔茨海默病的二期临床试验。


  Samidorphan/Buprenorphine是一种新型的阿片类药物调节剂,它结合了μ-阿片受体拮抗剂和阿片受体部分激动剂来平衡难治性抑郁症患者的大脑功能。2017年,Alkermes公司在美国提交了新药申请。2018年4月,FDA接受其用于辅助治疗重度抑郁症的新药申请。


  据统计,目前共有33个抗抑郁症相关项目处于三期临床试验阶段,其中仅6个在研、5个无进展、22个已终止。


  鲁拉西酮/环丝氨酸:由NeuroRx公司开发的环丝氨酸(治疗肺结核)和鲁拉西酮(抗精神分裂症)组成的复方制剂,盐酸鲁拉西酮为中枢多巴胺D2(DRD2)和5-HT2A受体拮抗剂。目前正在进行治疗双相型抑郁症的三期临床试验。


  Rapastinel(GLYX-13):一种NMDA受体部分激动剂,拟用于治疗重度抑郁症,2014年在美国获得快速通道资格。2015年,GLYX-13完成二期临床试验,得到了一些积极的实验结果,获得FDA突破性新药认定。目前,GLYX-13正在开展三期临床试验,作为难治性重度抑郁症的辅助治疗。但今年3月公开的3项关键性三期临床研究结果显示,GLYX-13治疗组与安慰剂组在主要终点和关键次要终点方面没有区别。


  Olanzapine/Samidorphan:一种μ-阿片受体拮抗剂和多巴胺受体/5-羟色胺受体拮抗剂(奥氮平)组成的复方,由Alkermes公司研发,处于三期临床试验阶段,用于治疗双相型抑郁症、精神分裂症等精神疾病。该化合物正在美国和欧洲进行临床试验研究,Alkermes公司计划于今年年中向FDA提交新药申请。


  SAGE-217:由Sage Therapeutics公司研发,目前处于治疗产后抑郁症和重度抑郁症的三期临床试验,治疗双相型抑郁症、失眠症、特发性震颤和帕金森病的二期临床试验,治疗癫痫发作的一期临床试验和治疗运动障碍的临床前试验。2018年2月,Sage Therapeutics公司宣布FDA授予该药突破性疗法认证,用于治疗重度抑郁症。


  盐酸安舒法辛:一种潜在的治疗抑郁症的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,绿叶制药集团有限公司原研。2015年获批临床;2018年6月,绿叶制药启动盐酸安舒法辛的三期临床 试验。


  安非他酮/右美沙芬:目前处于治疗抑郁症的三期临床试验、治疗阿尔茨海默病患者情绪激动的二/三期临床试验阶段,以及用于戒烟治疗的二期临床试验。2017年,FDA将安非他酮/右美沙芬治疗抑郁症和阿尔茨海默病患者情绪激动的申请列入快速审批名单。


  综上,抑郁症治疗领域具有很大的潜力,但近年来抗抑郁症药物研发总体缺乏突破性创新。  [作者:华诺通(北京)医药科技有限公司 马千里]

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